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B 淋巴母细胞白血病／淋巴瘤

B lymphoblastic leukemia/lymphoma (B-ALL/LBL)

概述：

B-ALL／LBL 是一种前体 B 细胞（淋巴母细胞）肿瘤，在形态和免疫学上具有母细胞及早期 B 细胞分化特征。通常累及骨髓和外周血（B-ALL），偶尔也首发于淋巴结或结外组织（B-LBL），但极少累及纵隔。如同时累及骨髓和外周组织，以骨髓中淋巴母细胞>25% 定义为 B-ALL。 根据 WHO，B-ALL/LBL 分为 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤-非特指型（B-ALL/LBL，NOS）和 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常（B-ALL/LBL with recurrent genetic abnormalities) 两大类。

诊断要点：

  1. 急性淋巴母细胞白血病（ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，75% 病例发生于 6 岁以下，其中 80-85%为 B-ALL，临床表现为急性白血病，侵犯骨髓，也常累及外周血，同时累及髓外器官的病例也不少见，如中枢神经系统、肝、脾、睾丸等。B-LBL 相对较少，占所有 LBL 病例的 10% （其余为 T-LBL），常见发病部位为皮肤、软组织、骨、淋巴结。

  2. 在骨髓或外周血涂片中，肿瘤细胞变化较大，可从小的圆形细胞、浆少、核浆比例高、染色质较致密、核仁不清楚的细胞形态（L1）到大的、胞浆相对丰富、核形不规则、染色质分散、多少不等的清晰核仁的细胞形态（L2）。有时可见到胞浆内空泡，这一形态学特点并不是 Burkitt 淋巴瘤所特有。

  3. 骨髓活检常显示细胞密度高，由形态单一的幼稚细胞弥漫浸润代替正常骨髓结构。高倍观察细胞形态同涂片。

  4. 髓外受累的部位病变通常呈弥漫性分布。有的病例可出现部分淋巴结受累，淋巴母细胞侵犯副皮质区累及生发中心。淋巴母细胞形态一致，圆形至椭圆形核，核膜不同程度卷曲。染色质细点状，核仁通常不明显。大多数病例，核分裂像多，部分病例可见灶性“星空”现象。

  5. 免疫表型：几乎所有病例表达 CD19. 胞浆 CD79a 和 CD22，但其中没任何一个抗原的单一表达具有特异性，要结合其表达特点和其它抗原表达才能确定 B 系来源；大多数病例 CD10. CD22. CD24. PAX5 和 TdT 阳性；CD20. CD34 表达不一，CD45 可能阴性；CD13. CD33 可能阳性。在免疫组化中，CD79a、PAX5 常用来确定 B 系来源，但需注意 T-ALL 偶也会 CD79a 阳性。B 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病可根据细胞的分化程度分为 3 型：在早期阶段称为早前 B（early precursor B-ALL）或原 B（Pro-B-ALL），表达 CD19，胞浆 CD79a、CD22 和核 TdT；中间阶段称为普通 B-ALL（common B-ALL），表达 CD10；最成熟阶段称为前 B-ALL (Pre-B-ALL)，表达胞浆 μ，表面免疫球蛋白通常阴性（但阳性也不能排除该型 B-ALL 的诊断）。

  6. 遗传学：几乎所有的 B-ALL 都有 Ig 重链基因重排。 Ig 重链基因重排也可以发生于 T-ALL 甚至 AML，故该检测对细胞系的判定不具特异性。Ig 轻链重排也可以发生，且对判定 B 细胞系来源更有帮助。

根据是否存在重现性遗传学异常及与之相关的临床、表型特征或预后，B-ALL/LBL 分为 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤-非特指型（B-ALL/LBL，NOS）和 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常（B-ALL/LBL with recurrent genetic abnormalities) 两大类（见下）。

B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤 - 非特指型（ B-ALL/LBL ， NOS ）： 符合上述 B-ALL/LBL 的临床、形态和免疫表型等的一般特征，无特异的重现性细胞遗传学异常，但可以有非特异的异传学改变如缺失 6q 、9p 、12p。

B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤伴重现性遗传学异常（ B-ALL/LBL with recurrent genetic abnormalities) ：

  1. B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴 t(9;22)(q34;q11.2)；BCR-ABL 1：为 B-ALL 中预后最差的亚型。多见于成人，占成人 ALL 的 25%， 但只占儿童 ALL 的 2-4%。肿瘤细胞表达 CD10. CD19. TdT，常合表达髓系相关抗原 CD13 和 CD33，但不表达 CD117，CD25 也常表达（成人）。罕见肿瘤细胞表现为 T 淋巴母细胞表型。

  2. B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴 t(v;11q23)；KMT2A 重排：KMT2A 基因位于 11 号染色体 q23，可与其产生的融合基因有 100 多个，最常见的是与位于 4q21 的 AF4 基因融合，其次是与位于 9P13 的 ENL 及 9p21.3 的 AF9 融合。该型 B-ALL 在小于 1 岁的婴幼儿最多见，较大儿童少见，但至成人发病率又逐渐增加。常表现为白细胞计数显著增高（>100x109），累及中枢神经系统，预后差。肿瘤细胞通常 CD19+，CD10-（Pro-B-ALL），并特征性表达 NG2 类。有时候会同时发现 B 淋巴母细胞群和单核母细胞群，此时诊断应为 B/髓系白血病。

  3. B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴 t(12;21)(p13.2;q22.1)；ETV6-RUNX1：该融合基因常发生在白血病的早期，但主要见于儿童，而不是婴幼儿；成人罕见。肿瘤细胞常 CD19+、CD10+、CD34+，有时 CD13+。该型白血病预后很好，儿童治愈率 90%以上。

  4. B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体：染色体数量增加(>50,<66)，结构常为正常。常见于儿童，占儿童 B-ALL 的 25%。  肿瘤细胞表达 CD19 和 CD10，多数 CD34+。预后很好，总体治愈率超过 90%。

  5. B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴亚二倍体：丢失 1 条或多条染色体（<46）。根据丢失染色体的多少可分为三种（或四种）亚型：近单倍体（23-29 条染色体）、低亚二倍体（33-39 条染色体）、高亚二倍体（40-43 条染色体）。第四种亚型为近二倍体（44-45 条染色体），但定义一般不包括此亚型（预后于前三种不同）。少见，可发生于成人或儿童，单近单倍体亚型仅见于儿童。肿瘤细胞表达 CD19 和 CD10。总体预后较差。低亚二倍体亚型通常同时有 TP53 突变，近单倍体亚型则常有 RAS 或受体络氨酸激酶突变。

  6. B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴 t(5;14)(q31.1;q32.1)；IL3-IGH：5 号染色体上的 IL3 基因与 14 号染色体上的 IGH 基因发生重排，导致 IL3 基因过表达。罕见（<1%），见于成人或儿童。常伴有外周血反应性嗜酸细胞增多。肿瘤细胞表达 CD19 和 CD10。该型预后和其他类型 B-ALL 无明显不同。

  7. B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴 t(1;19)(q23;p13.3)；TCF3-PBX1：相对常见于儿童（6%），成人较少见。肿瘤细胞通常表达 CD19. CD10 和胞浆 μ（Pre-B-ALL 表型），常 CD9 强阳性，而 CD34 阴性或仅少数细胞阳性。早期认为该型预后差，但随着治疗方法的改进，该型预后和其他类型无明显差异，但 CNS 复发风险可能相对较大。

  8. B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，BCR-ABL1 样（暂定类型）：其基因表达图谱与 ALL 伴 BCR-ABL1 相似，但系由于其它酪氨酸激酶基因重排所致；或系由于 CRLF2 重排（常伴有 JAK 突变，多见于唐氏综合症）；或较少见的情况下累及 EPOR 基因。此型相对多见（），主要发生于高风险 ALL、青少年和成人。预后差，但 TKI 常有疗效。

  9. B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴 iAMP21（临定类型）：此型遗传学特点是部分 21 号染色体段扩增（FISH 检测 RUNX1 基因 X5 或以上）。见于 2%年龄较大儿童，外周白细胞计数常低。预后不好。

鉴别诊断：

  1. 急性未分化白血病 ：肿瘤细胞具有母细胞形态，但无特异髓系或淋系分化特征。只表达早期未成熟抗原如 CD34 和 HLA-DR，不表达特异的 T 或髓系抗原如 cCD3 或 MPO，也不表达 B 细胞特异抗原如 cCD22. cCD79a 和 CD19（但可弱表达 CD19）。
  2. 混合型急性白血病，B/髓系 ：白血病细胞既表达髓系特异性抗原如 MPO 又表达 B 系特异性抗原如 cCD22. cCD79a 和 CD19。
  3. Burkitt 淋巴瘤 ：肿瘤细胞中等大小，但核仁更明显，胞质嗜碱性。表达全 B 细胞抗原，CD10 和 Bcl-6 也通常阳性，有表面轻链限制性表达。CD34 和 TdT 阴性。
  4. AML 伴 t（8；21） ：此型 AML 有时会表达 CD19 和 PAX5，但其典型的细胞形态和表达髓系特异抗原有助鉴别。
  5. 套细胞淋巴瘤 ，母细胞样：肿瘤细胞形态与母细胞有相似之处，但表达全 B 细胞抗原并共表达 CD5，cyclin D1 阳性。
  6. 慢性粒细胞白血病（CML）伴淋巴母细胞危象 ：有 CML 病史，BCR/ABL+。少数病例首诊时已是淋巴母细胞危象，此时需与原发性 B-ALL 伴 BCR/ABL 鉴别。仔细询问回顾病史资料和观察背景细胞形态和密度有助诊断。
  7. 正常前体 B 细胞（hematogones）反应性增生 ：骨髓正常前体 B 细胞可反应性增生，尤其是儿童，增生可以非常明显，但一般为间质均匀分布，不会弥漫取代造血成分。细胞中等，染色质均匀，无明显核仁。抗原表达类似 B 淋巴母细胞，但呈现特有的分化成熟谱系如逐渐获得 CD20 并丢失 CD10. CD34 或 TdT。

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