遗传易感性髓系肿瘤
Myeloid Neoplasms with Germline Predisposition
概述：
髓系肿瘤一般为散发性疾病，多见于老年人，但随着分子遗传学的发展，现在越来越多的证据显示有些髓系肿瘤，特别是 MDS 和 AML，与遗传或胚系基因突变有关，具有其特异的遗传学和临床表现。有些病例初发即表现为髓系肿瘤，另一些病例则有先前存在的其它器官功能异常。各种年龄都可发病，多为儿童和年轻成人，但也见于老年人，取决于突变的基因。 2017 年出版的 WHO 造血淋巴组织肿瘤疾病分类将这类疾病分为遗传易感性髓系肿瘤，根据其突变基因和临床表现，进一步分为 3 种亚型（附表）。
诊断要点：
遗传易感性髓系肿瘤不伴既往疾病或器官功能障碍
- 急性髓系白血病伴胚系 CEBPA 突变
1）此家族性 AML 系由于 CEBPA 双等位基因突变所致，其中之一为遗传性/胚系突变，另一 系进展为 AML 过程中获得性/体细胞突变。临床表现为常染色体显性遗传。
2）发病年龄多为儿童和年轻成人。表现为急性白血病，通常无既往外周血异常病史。
3）形态学和免疫表型类似散发的 AML 伴 CEBPA 突变，表现为 AML 伴成熟或不伴成熟，常有异常 CD7 表达；核型正常。
4）需与散发 AML 伴 CEBPA 突变鉴别。散发 AML 伴 CEBPA 突变可为双等突变或单等位突变，但只有双等位突变者预后良好，WHO 将其独立分类。遇到 AML 伴 CEBPA 双等位突变病例应进行分子生物学检测除外遗传性/胚系突变。
5）预后一般良好。
- 髓系肿瘤伴胚系 DDX41 突变
1）相当一部分髓系肿瘤病例的 DDX41 突变为双等位基因突变，其中一个为遗传性或胚系突变（与上述 CEBPA 突变相似）。临床表现为常染色体显性遗传。
2）发病年龄大（平均年龄 62 岁）。通常表现为 MDS （低级别或高级别）或 AML，也可以发生 CML、CMML、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
3）形态学和免疫学与无 DDX41 胚系突变的肿瘤类似。表现为 MDS 或 AML 的病例，外周血常有白细胞减少，骨髓细胞增生低下，或红系显著增生，甚至表现为急性红系白血病。
4）预后不良。
遗传易感性髓系肿瘤伴有既往血小板疾病
- 髓系肿瘤伴胚系 RUNX1 突变
1）存在 RUNX1 单等位基因的遗传性突变，但进展为髓系肿瘤通常还需其它基因的获得性突变，其中包括 RUNX1 的另一等位基因的继发性体细胞突变。为常染色体显性遗传。
2）患者由于血小伴功能障碍，幼年即有出血倾向。髓系肿瘤发病平均年龄 33 岁，最常见为 MDS 或 AML，但 CML、CMML、 T 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤等也有报道。
3）形态和免疫学无特异，AML 多表现为 AML 伴分化或不伴分化。
4）需与散发的 AML 伴 RUNX1 突变相鉴别，其为非遗传性体细胞突变，2107 出版的 WHO 分类中列为暂定实体。根据家族史、临床表现、分子生物学可以鉴别。
- 髓系肿瘤伴胚系 ANKRD26 突变
1）患者存在 ANKRD26 遗传性突变，影响巨核细胞形成血小板的过程，系常染色体显性遗传。
2）临床表现为血小板计数中等程度低下，有轻微出血倾向；常见的髓系肿瘤为 MDS 和 AML（较正常人群高 30 倍），也有报道 CML、CMML、CLL。
3）血小板形态大小正常，巨核细胞增加，可有少分叶、双核等表现。MDS 或 AML 在形态学上无特异，需结合临床包括家族史和分子遗传学进行诊断。
- 髓系肿瘤伴胚系 ETV6 突变
1）胚系 ETV6 突变为新近发现的与血小板生成异常有关的基因突变,为常染色体显性遗传。
2）临床表现为不同程度的血小板减少，但血小板大小正常，有轻到中度的出血倾向。偶见婴幼儿发病。易发生的髓系肿瘤包括 MDS、AML、CMML、B 淋巴母细胞白血病和浆细胞骨髓瘤，也可以患非淋巴造血肿瘤。
3）肿瘤的组织学无特异性。非肿瘤病人可见低分叶巨核细胞和轻度红系发育异常。
遗传易感性髓系肿瘤伴有既往其它器官功能障碍
- 髓系肿瘤伴胚系 GATA2 突变
1）GATA2 基因调控造血、自身免疫、炎症及发育过程，其遗传性突变可导致不同的临床表现或综合症。
2）中位发病年龄 20 岁（从 5 个月到 78 岁），临床症状不一，可表现为单核细胞减少和非结核分支杆菌感染（MonoMAC 综合症）；缺少树突状细胞、单核细胞、B 和 NK 淋巴细胞，易受病毒感染；家族性 MDS/AML；原发性淋巴水肿、皮肤疣和易患 MDS/AML（Emberger 综合症）。
3）可以合并其它基因突变和染色体异常，最常见为-7。约 37% MDS 伴-7 患者有 GATA2 胚系突变，青少年最多见。多数有 GATA2 胚系突变的儿童，其 MDS 为散发，没有家族髓系白血病史。约 7%所有患 MDS 儿童含有胚系 GATA2 突变。
- 骨髓衰竭综合症和端粒酶生物缺陷疾病相关的髓系肿瘤
1）常见遗传性骨髓衰竭综合症包括范可尼贫血（Fanconi anemia）、Shwachman-Diamond 综合症、Diamond-Blackfan 综合症和严重先天性白细胞减少，所累及的基因很多，多为隐性遗传；端粒酶生物缺陷疾病也属骨髓衰竭综合症范畴，有多个相关基因被发现，可为隐性或显性遗传。
2）所有上述骨髓衰竭综合症都易患血液系统肿瘤，最常见为 MDS 和 AML，如范可尼贫血患者患 MDS/AML 的可能性较正常人高 600-800 倍。除 MDS/AML 外，端粒酶生物缺陷疾病患者还可以患多种实体肿瘤。
3）一般在幼儿期被诊断，主要根据血液系统和体格检查，发现骨髓衰竭证据如单系或多系细胞减少和特有的肢体、器官异常等。少数病例早期无明显异常，至成人才被诊断。分子遗传学/基因测序可以发现相关的基因突变。
遗传易感性髓系肿瘤分类（2017 年版 WHO）
遗传易感性髓系肿瘤不伴既往疾病或器官功能障碍
- 急性髓系白血病伴胚系 CEBPA 突变
- 髓系肿瘤伴胚系 DDX41 突变 遗传易感性髓系肿瘤伴既往血小板疾病
- 髓系肿瘤伴胚系 RUNX1 突变
- 髓系肿瘤伴胚系 ANKRD26 突变
- 髓系肿瘤伴胚系 ETV6 突变 遗传易感性髓系肿瘤伴既往其它器官功能障碍
- 髓系肿瘤伴胚系 GATA2 突变
- 骨髓衰竭综合症相关髓系肿瘤
- 端粒酶生物缺陷疾病相关髓系肿瘤
- 多发性神经纤维瘤、努南综合症（Noonan syndrome）、努南综合症样疾病相关 幼年性粒单细胞白血病（见相关章节）
- 唐氏综合症（Down syndrome）相关髓系肿瘤（见相关章节）
也可发生淋系肿瘤