幼年性粒-单核细胞白血病
Juvenile Myelomonocytic Leukemia (JMML)
概述：
幼年性粒-单核细胞白血病是一种克隆性造血系统肿瘤，以粒细胞和单核细胞增生为特征（原始细胞和幼单核细胞之和<20%），红系和巨核系也常有异常。RAS 通路基因突变为本病的遗传学特征，无 BCR-ABL1 重排。75%病例见于 3 岁以下儿童（从出生 1 个月到青少年都可发病）。
诊断要点：
临床表现及形态学
年发病率在 0 ～ 14 岁儿童中仅占 0.13／十万，从出生 1 个月到青少年都可发病，75％以上病例在 3 岁以前确诊，男孩发病约为女孩的 2 倍。约 15%儿童病例患有 Noonan 综合征样疾病（CBL 突变），约 10％儿童病例伴有神经纤维瘤 I 型（NF1 突变）。多数病例表现为体质性症状如体重下降、发热、乏力，或有感染的证据。症状通常与白血病细胞浸润不同组织有关。肝脾显著肿大，约半数病例淋巴结肿大，扁桃腺也可以肿大，干咳且 X-线可发现肺部浸润，侵犯肠道可导致腹泻，浸润皮肤所致斑丘疹。如出现咖啡牛奶斑需考虑种系突变所致的神经纤维瘤或 Noonan 综合症样疾病。很多 JMML 患者的血红蛋白 F 水平高于相应年龄的对照值，这一特征尤其多见于正常染色体核型病例。半数以上患者具有意义未明的多克隆性高 γ 球蛋白血症。髓系母细胞对 GM-CSF 的高度敏感性是 JMML 的另一特征。
外周血是诊断 JMML 最重要的标本，常较骨髓更有意义。典型改变包括白细胞增多（中位数为 25 ～ 35×109／L，包括中性粒细胞和单核细胞）、血小板减少，也有贫血。有少量不成熟中性粒细胞，但原始细胞（原始粒细胞加幼单核细胞）通常<5% (总是<20%)；常见有核红细胞，有时见巨细胞改变（尤其见于 7 号染色体单体者）。单核细胞增多是恒定存在的，至少 1×109／L。骨髓有核细胞增多，主要是粒系增生。单核系也增生，但没外周血明显（占 5-10%骨髓细胞）。原始细胞与幼单核细胞通常<5％骨髓细胞，并且总是<20％。细胞仅有轻微的发育异常，但粒细胞可有 Pelger-Huět 样改变或胞质少颗粒。不存在 Auer 小体。红系前体细胞可呈巨幼样改变。巨核细胞数量常减少，但巨核细胞的显著发育异常不常见。
诊断标准（2017 年版 WHO ）：
- 临床和血液血标准（4 项标准都必须满足）:
(1) 外周血单核细胞 ≥1×109/L;
(2) 外周血白细胞和骨髓有核细胞中，原始细胞（包括幼单核细胞）所占比例<20%;
(3) 无 Ph 染色体或 BCR-ABL1 融合基因；
(4) 脾脏肿大
- 遗传学标准（满足其中任一项标准即可）：
（1） 体细胞突变 a，包括 PTPN11. KARS 或 NRAS
（2） 临床诊断为神经纤维瘤病 I 型或 NF1 突变
（3） CBL 基因生殖系突变和杂合性丢失 b
- 其它标准：
不能满足上述遗传学标准的病例，除需满足临床和血液学标准外，还必须满足以下标准：
7 号单染色体或其它染色体异常
或
至少满足以下两项：
（1） 血红蛋白 F 水平高于相应年龄的对照值
（2） 外周血有髓系前体细胞或有核红细胞
（3） 集落形成检测髓系前体细胞对 GM-CSF 的超敏感
（4） STAT5 高度磷酸化
a 如果有 PTPN11. KRAS 或 NRAS 突变，需要考虑到这些基因的种系突变，有可能是暂时性造血功能异常。
b 偶有病例具有杂合子剪接位点突变
免疫表型
无特征性异常免疫表型。组织切片中单核细胞成分可通过 CD68R 或溶菌酶的表达来检测。
遗传学
65%患者为正常核型，7 号染色体单体见于约 25％病例，其它异常约 10%；无 Ph 染色体或 BCR-ABL1 融合基因。JMML 的发病机理部分是由于 RAS 传导通路异常，多至 85%的病人在 5 个特别的基因中（PTPN11. NRAS、KRAS、CBL 和 NF1）有一个基因有突变。此外，少数病例还可发生 RAS 通路上的其它基因异常及 SETBP1. JAK3. SH2B3. ASXL1 等基因突变。
遗传易感性：由于种系突变累及 RAS 通路基因导致一组显性遗传疾病，易患恶性肿瘤包括 JMML。这些疾病的临床特征是面部畸形、心脏缺损、生长延缓、认知障碍、骨骼异常，皮肤色素沉积等，如神经纤维瘤病 I 型和 Noonan 综合症。神经纤维瘤病 I 型（NF1 基因生殖系突变）儿童患 JMML 风险是其他儿童的 200-350 倍。Noonan 综合症常有下列 RAS 通路基因种系突变：PTPN11. SOS1. RAF1. KRAS 和 NRAS，其中 PTPN11 突变占半数病例。10% Noonan 综合症患者在婴幼儿期有暂时性骨髓增生性疾病。多数 Noonan 综合症患者的造血功能异常为良性，但约 10% 发生其它克隆性染色体异常导致 JMML。CBL 基因种系突变患 JMML 的易感性也高。
鉴别诊断：
- 反应性改变： 炎症、感染（如 CMV、EBV 等）可导致外周血白细胞增高，与 JMML 有些相似。病史、血清血学和遗传学检查有助于鉴别。
- 急性髓系白血病： 包括先天性急性髓系白血病和较大儿童所患成人急性髓系白血病，一般原始细胞（包括幼单核细胞）至少 20%;少数重现性染色体异常的急性髓系白血病原始细胞可以少于 20%,遗传学检查有助鉴别。
- 骨髓异常增生症（ MDS）或慢性粒细胞性白血病（CML）： 儿童少见。儿童 MDS 外周血白细胞常减低，常有多系异型；需注意的是，7 号染色体单体都可见于 MDS 和 JMML（及 AML），此时只根据核型不能鉴别。CML 为粒系增生，有 Ph 染色体或 BCR-ABL1 融合基因。
预后：
JMML 伴有 PTPN11 体细胞突变或伴 NF1 如不进性骨髓移植生存期约 1 年。预后差的因素包括：年龄>2 岁、血小板数低和胎儿血红蛋白高。JMML 伴 NRAS 或 KRAS 突变病程进展快，需早做骨髓移植。JMML 伴 NRAS 或 KRAS 突变和 RAS 相关的自身免疫性白细胞增生性疾病（RAS associated autoimmune leukoproliferative disorder, RALD）在临床和实验室检查有相似之处，但后者多为惰性过程。多数 JMML 伴 CBL 种系突变病例可以临床自动缓解。