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原发性血小板增多症

Essential Thrombocythemia (ET)

概述：

原发性血小板增多症是一种慢性骨髓增生性肿瘤，主要累及巨核系，以外周血持续性血小板增高、骨髓成熟巨核细胞增生为特征，临床进程呈惰性，偶发出血或血栓形成。由于其没有特异性遗传学及分子生物学标志，而临床表现和其它疾病有重叠，其它原因导致的血小板增高必须除外。

诊断要点：

1. 临床表现和形态学

  1. 主要发生于 50-60 岁，女性发病率略高于男性，也可发生于儿童，需要与遗传性血小板增多症鉴别。半数病人诊断时无症状，其它表现为血栓或出血性病变，15-20%病人轻度脾肿大。

  2. 外周血主要表现为明显的血小板增多。血小板常大小不等，从微小血小板-大血小板-巨大血小板都可存在，偶尔可见奇异形血小板、伪足血小板、无颗粒血小板。白细胞数量及分类正常，偶尔可增高到上限临界值。红细胞为正细胞正色素，除非出血引起缺铁性贫血表现为小细胞低色素性贫血，无不成熟粒细胞、红细胞及泪滴样红细胞。

  3. 骨髓细胞密度正常，少数可表现为密度增加。最突出的表现是巨核细胞显著增生，以大巨核细胞为主，胞质丰富、成熟，核分叶深、分叶增多，骨髓中单个弥漫分布，也可疏松簇状分布。偶尔可见红系增生（常因出血引起增生性贫血所致），但粒系增生非常少见，如有也是轻度增生。无原始细胞增多，无髓系异型增生。网状纤维正常，仅 5%可有轻度增多，但从不超过 1 级，偶尔后续骨髓活检可见网状纤维化。初诊时明显的网状纤维或胶原化应排除 ET 的诊断。常见粒细胞伸入巨核细胞现象，但不具特异性。

2. 诊断标准（2017 年版 WHO ）

其诊断需满足下面主要诊断标准的全部 4 条，或满足前 3 条主要标准加上次要诊断标准。

主要标准

  1. 持续性血小板计数 ≧450x109/L；

  2. 骨髓活检显示巨细胞增生为主，成熟的大巨核细胞数量增加，核分叶增多，细胞异型不明显，无明显粒系及红系增生及左移；很少有网状纤维轻度增生（1 级）；

  3. 不满足其它慢性骨髓增生性肿瘤（如 PV、PMF、CML）及其它髓系肿瘤的诊断标准（除外伴有血小板增多的 AML、MDS/MPN、MDS）；

  4. JAK2. MPL、或 CALR 突变。

次要标准： 有克隆性标志或不存在反应性血小板增多的证据。

ET 后骨髓纤维化诊断标准

必要条件：

  1. 先前诊断 ET 的证据

  2. 骨髓纤维化（3 级分类的 2-3 级；4 级分类的 3-4 级）

附加条件（满足 2 条）

  1. 贫血（低于相应年龄、性别及海拔的正常范围）或者血红蛋白低于基础值>2g/dl；

  2. 外周血白细胞增多，出现不成熟粒白细胞和红细胞；

  3. 脾肿大：脾脏触诊肋下>5cm，或新出现可触及的脾脏增大；

  4. 乳酸脱氢酶升高（高于正常范围）

  5. 出现以下症状的任意 2 个或全部 3 个：6 个月内体重减少>10%、盗汗、原因不明发热（>37.5℃）

3. 细胞遗传学

缺乏特异细胞遗传学改变。50-60%具 JAK2 V617 或 12 外显子突变。30%CALR 突变、3%MPL, 12%三阴性，三阴病例中部分有 MPL S204P 和 MPL Y591N 突变。非常罕见的情况有 ET 获得 BCR-ABL1 融合基因。7.7%的 ET 患者存在染色体异常，包+8、9q 异常，-20q，偶尔-5q。

鉴别诊断：

1. 反应性血小板增多 ： 很多原因都可以引起外周血小板计数增高，如感染、炎症、脾切除、慢性缺铁，肿瘤等。

2. 其它慢性髓系增生性肿瘤 ：PV、PMF 和 CML 常有血小板增生，但根据各自其它特征可以加以鉴别，如血红蛋白增高及全系增生（PV）、巨核细胞高度异形伴粒系增生和纤维化（PMF）、巨核细胞小型少分叶伴显著粒系增生及 BCR/ABL 融合（CML）。

3. MDS/MPN 伴环形铁粒幼红细胞和血小板增高（MDS/MPN with Ring Sideroblasts and Thrombocytosis） ：血小板增高，同时有巨核增生（巨核形态类似 ET 或早期 PMF），但同时有环形铁粒幼红细胞。超过 80% 病例有 SF3B1 突变。

4. MDS 伴血小板增高 ：MDS 伴 5q-常有血小板增高，但同时有贫血；骨髓巨核细胞增多，其形态特征为小型、少分叶，遗传学检查有助鉴别。

预后：

为惰性经过，可长时间无症状，偶尔发生致命的血栓或出血事件。多年以后，少数病人会发生骨髓纤维化（2-3/3 或 3-4/4）其发生率相当于 PV 发生纤维化的一半，MDS 或 AML 转化率<5%，常和细胞毒治疗相关

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