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原发性骨髓纤维化

Primary Myelofibrosis (PMF)

概述：

原发性骨髓纤维化是一种克隆性骨髓增生性肿瘤，以巨核细胞及一定程度的粒系细胞增生为特征，并伴骨髓纤维化。疾病分两个阶段，纤维化前期及纤维化期。

诊断要点：

临床及形态

年发病率 0.5-1.5/100000，发病高峰 50-70 岁，40 岁以前很少发病（占 10%）。临床表现及形态学与病程发展阶段有关。

  1. 纤维化前期

  2. 临床上无或轻度脾/肝肿大，轻度贫血、轻至中度白细胞增多，血小板常明显增多。

  3. 无或偶见幼粒幼红细胞血象, 无或偶见泪滴状红细胞。

  4. 骨髓细胞密度增高，中性粒系增生，巨核系明显增生并高度不典型（巨核细胞聚集、核异常分叶、云状核、裸核、奇异形核），无或极微网硬蛋白纤维化。

  5. 纤维化期

  6. 临床上中度至明显脾/肝肿大（由髓外造血所致），中度至明显贫血，白细胞和血小板可以减少、正常或增高；

  7. 典型幼粒、幼红细胞血象，红细胞形态不一和泪滴状红细胞；

  8. 骨髓细胞粒、红系增生低下，主要成分为增生的异形巨核细胞及伴有的网硬蛋白和胶原纤维化，血窦扩张伴窦内造血，并可见新骨形成和骨硬化。

诊断标准（ 2017 年版 WHO ）

1. 早期 / 纤维化前期

主要标准

  1. 骨髓活检巨核细胞增生伴不典型性，缺乏一级以上（>1 级）网状纤维化伴年龄调整后骨髓细胞密度增加、粒系增生，红系增生常常减低。

  2. 不满足 WHO BCR-ABL1 阳性髓系白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合征或其它髓系肿瘤的诊断标准。

  3. JAK2. CALR、或 MPL 突变，或存在其它克隆标志 b，或无轻度反应性网状纤维化 c。

次要标准：最少存在下列标准的 1 项，连续两次检查证实

  1. 非由其它疾病引起的贫血

  2. 白细胞 ≥11x109/L

  3. 可触及的脾脏肿大

  4. 乳酸脱氢酶高于正常值上限

※b．缺乏 JAK2. CALR、或 MPL 等 3 个主要突变时，髓系肿瘤相关突变如 ASXL1. EH2. TET2. IDH1. IDH2. SRSF2. SF3B1 突变有助于疾病克隆的确定；

※c．感染、自身免疫或其它慢性炎症、毛细胞白血病或其它淋巴系肿瘤，转移性恶性肿瘤或毒性（慢性）病变引起的轻度反应性网状纤维化。

2. 纤维化期

主要标准

  1. 骨髓活检巨核细胞增生伴不典型性，伴网状纤维和/或胶原纤维化 2 级或 3 级

  2. 不满足 WHO BCR-ABL1 阳性髓系白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合征或其它髓系肿瘤 b 的诊断标准。

  3. JAK2. CALR、或 MPL 突变，或存在其它克隆标志 c，或无轻度反应性网状纤维化的证据 d。

次要标准：最少存在下列标准的 1 项，连续两次检查证实

  1. 非由其它疾病引起的贫血

  2. 白细胞 ≥11x109/L

  3. 可触及的脾脏肿大

  4. 乳酸脱氢酶高于正常值上限

  5. 外周血白细胞增高，可见不成熟粒细胞和红细胞

※b. 骨髓增生性肿瘤伴单核细胞增多，或在疾病过程中出现单核细胞增多，类似 CMML，在这种少见情况下 MPN 病史可排除 CMML，而骨髓 MPN 特征性改变和/或 MPN 相关突变 JAK2. CALR、MPL 支持 MPN 的诊断而不支持 CMML。

※c．缺乏 JAK2. CALR、或 MPL 等 3 个主要突变时，髓系肿瘤相关突变如 ASXL1. EH2. TET2. IDH1. IDH2. SRSF2. SF3B1 突变有助于疾病克隆的确定。

※d．感染、自身免疫或其它慢性炎症、毛细胞白血病或其它淋巴系肿瘤，转移性恶性肿瘤或毒性（慢性）病变引起的轻度反应性网状纤维化。

遗传学特征

50-60% JAK2 突变，24% CALR 突变，8% MPL 突变，12%三阴性；三阴病例中部分 MPL S204P 和 MPL Y591N。其它染色体异常有 del(13)(q12-22），der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3)、del(20q)、+8. +9 等。

分子标记：

50-60% JAK2 突变，24% CALR 突变，8% MPL 突变，12%三阴性；三阴病例中部分 MPL S204P 和 MPL Y591N。80%以上病例可见其它基因突变或 DNA 变异，如 ASXL1 (36%), TET2 (18%), SRSF2 (18%), U2AF1 (16%)。其它染色体异常有 del(13)(q12-22），der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3)、del(20

鉴别诊断：

  1. 原发性血小板增生症 :   主要需与纤维化前期原发性骨髓纤维化相鉴别。原发性血小板增生症外周血主要是血小板明显增高，粒细胞一般不高；骨髓细胞密度正常，无粒系增生，主要是巨核细胞增生，为含丰富胞浆多分叶的大巨核细胞，高度异形巨核细胞缺如或少见，不聚集成簇或仅偶而松散聚集。

  2. 继发于其他骨髓增生性肿瘤的纤维化 ：晚期慢性骨髓增生性肿瘤（如 PV、CML）都可以纤维化，其形态和临床表现常与晚期原发性骨髓纤维化重叠，主要靠病史和遗传学（BCR/ABL）加以鉴别。

  3. MDS 伴纤维化 ：常见于高级别 MDS。外周血小板常减少，或全血细胞减少，可见原始细胞或发育异常细胞。骨髓巨核细胞无明显增生，常有发育异常（小型、分页少），粒系和红系也可见发育异常，原始细胞增多。细胞遗传学也有助鉴别。

  4. 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 ：起病急，全身症状明显，但无明显脾肿大。外周全血细胞减少，可见原始细胞；骨髓三系增生，细胞异型，原始细胞增高。

参考文献：

Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, Elala Y, Hanson CA, Ketterling RP, et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016;1:105–11. doi: 10.1182/bloodadvances.2016000208.

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