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乳腺非典型小叶增生

Atypical Lobular Heperplasia, ALH

同义词（或曾用名）： 小叶上皮内瘤变 1 级

概述：

一种乳腺小叶增生过程，其细胞学特征与小叶原位癌（lobular carcinoma in situ, LCIS）相同但是累及范围没有达到小叶原位癌的程度。细胞学特征即具有低-中度核分级的小的缺乏黏附性的细胞，伴或不伴有终末导管的派杰样受累 。小叶瘤变（lobular neoplasia, LN）包括了 ALH 和 LCIS。

发病部位： 乳腺

诊断要点：

  1. ALH 常发生于绝经前妇女，高峰年龄为 45 岁，在不伴有浸润性癌的 ADH 和 LCIS 只占到乳腺活检的 0.5-4.0%。ADH 常常双侧发生，可以是多中心的病变，没有临床症状和影像学特征，不形成可触及的肿块，经常是由于钙化而非肿物进行乳腺活检时偶然发现。相邻经常有钙化，可以伴有大汗腺囊肿、柱状细胞变、扁平上皮不典型增生以及 ADH 等病变。除了位于小叶内，可以累及许多其它病变，包括硬化性腺病、放射状瘢痕、乳头状病变 、纤维腺瘤以及胶原小体病，这时肌上皮及 E-钙黏附素免疫组化染色有助于诊断。

  2. 组织学特征：

  3. 结构特征：细胞失去黏附性，规则分布，填充于终末导管小叶单位的腺泡并使其轻度扩张，整个小叶结构保留；细胞彼此分散，不形成筛状、微乳头或拱形结构；一般不伴有钙化或坏死。

  4. 细胞学特征：一般细胞小、一致、圆形或立方形，核仁不明显，染色质均匀，胞浆少；可以有胞浆内黏液（印戒细胞，黏液染色阳性），LCIS 可以分为经典型与多形型，其中经典型具有低-中度的核分级，又分为 A 型与 B 型。A 型指小的、温和的细胞，B 型指轻度增大、轻度不规则、有小的核仁的细胞；多形型指细胞更大、经常可以看到明显的核仁，有时核不规则。LN 病变沿着终末导管派杰样扩散是一种常见的表现，派杰样扩散是指病变细胞位于基底膜和表面正常的上皮细胞之间，在大的导管可以形成三叶草形外观，与导管内突出的肌上皮细胞及组织细胞可以很难鉴别。

免疫组织化学染色：

E-cadherin：膜表达阴性；Catenin：阴性或异常表达；34BE12：大约 80%有胞浆内核周表达模式，但需要进一步验证；CK5/6 大部分阴性；ER、PR 阳性；HER2 一般阴性。

分子标记：

  1. ALH, LCIS 和浸润性小叶癌（Invasive lobular carcinoma, ILC）最明显的特征就是细胞黏附性的丢失。 2. ALH 和 LCIS 可以有其他类似的 DNA 的丢失或获得，说明 ALH 也是一种肿瘤形成过程。 3. 经常在浸润性癌中观察到的杂合性缺失（Loss of heterozygosity , LOH)）位点在 ALH and LCIS 中也存在的有：（1）16q

鉴别诊断：

  1. LCIS：ALH 与 LCIS 的区别是基于病变程度的不同，至少有 1/2 的乳腺小叶单位受累的时候诊断 LCIS，因为病变的连续性，有时候很难区分。有些专家喜欢使用包括了 ALH 和 LCIS 两种病变的 LN 名称，但是许多研究发现诊断为 LCIS 的病人以后发展成浸润性癌的风险比诊断为 ALH 的病人高。

  2. 伴有低级别核的实性型 DCIS：单纯依靠形态学将 LN 与实性低级别 DCIS 区别开是困难的。具有二级管腔形成或形菊形团样细胞排列或细胞具有黏附性提示是导管病变，而非 LN。在诊断困难的病例，E-cadherin 免疫组化染色是有帮助的，在 LN 缺乏膜阳性，而 DCIS 显示膜阳性，需要仔细观察形态学及免疫组化染色结果从而做出正确判断，残存的正常导管上皮细胞（E-cadherin+）可以和肿瘤性的小叶细胞（E-cadherin-）混合存在，LN 和 DCIS 也可以共同存在于同一个导管或小叶。

  3. 组织保存不佳或破碎的人工假象：可能给人以细胞缺乏黏附性的假象，通常会累及受影响区域的所有细胞，其免疫组化标记结果不可靠，仔细注意的形态学和细胞学质量可以帮助做出正确的判断。

  4. 肌上皮细胞：由于月经周期或化生性改变可以变得更突出，与 ALH 的细胞相比，肌上皮细胞的核更小、更圆，染色更深，胞浆可以透明，而 ALH 的胞浆一般是嗜酸性的；可以类似 ALH 的派杰样播散，但是肌上皮细胞之间没有失去黏附性，细胞之间彼此分离的空隙看不到，肌上皮细胞标记物免疫组化染色是有帮助的。

  5. 导管内组织细胞的浸润：组织细胞可以存在于慢性炎症周围的导管上皮中，胞浆透明而且缺失细胞黏附性类似 LN。主要区别有：组织细胞通常散在分布，LN 通常表现为绳索状或巢状分布；组织细胞胞浆丰富、泡沫状，而 LN 细胞胞浆常常一致、深染；组织细胞的和常常不规则、有折叠，而 LN 的细胞核往往是一致圆形。

预后：

诊断 ALH 的病人以后发展为浸润性癌的相对危险性是 4-5 倍，LCIS 是 8-10 倍。

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