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间变大细胞淋巴瘤，ALK 阳性

Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALK+

概述：

ALCL 是一类 T 细胞淋巴瘤，通常由胞质丰富、常为马蹄形的大而多形性细胞核的肿瘤细胞构成。肿瘤细胞 CD30+，大多数病例也细胞毒分子和 EMA。根据是否有 ALK 基因易位和表达 ALK 蛋白，分为 ALK 阳性 ALCL 和 ALK 阴性 ALCL，两者形态学和免疫学基本相同，但属不同的疾病实体。ALCL（ALK+或 ALK-）必需与原发性皮肤 ALCL 及其它具有间变特征或者表达 CD30 的 T 细胞或 B 细胞淋巴瘤亚型相鉴别。

诊断要点：

  1. 多为 30 岁前发病，表现为进展期疾病，B 症状。累及淋巴结和结外部位（皮肤、骨髓、软组织、肺和肝）。

  2. 肿瘤细胞弥漫增生，常呈粘附性生长和窦内寝润。

  3. 肿瘤细胞形态谱系较宽，从主要是较小细胞到全是异性大细胞。根据肿瘤细胞大小、形态、浸润方式和背景细胞成分等分为多种模式。多数病例（常见模式，占 60%）由多形性大细胞构成，细胞胞质丰富、常透明、嗜碱性或嗜酸性，核染色质通常细块状或散在分布，可有多个核仁。此外，还有小细胞模式（5-10%），淋巴组织细胞模式（10%），霍奇金样模式（3%），或混合/复合模式（15%）。偶有病例肿瘤细胞稀少，伴背景粘液样改变，或有很多梭形细胞，呈现肉瘤样改变。无论什么生张模式，都含有数量不等的 CD30+“标志性细胞”，其形态特征为异型大细胞含偏位马蹄样或肾形核，核周常有嗜酸性区域。

  4. 免疫表型：CD30+（胞膜和高尔基区，大细胞强阳性，较小的肿瘤细胞可以弱阳性甚至阴性），ALK+（核和胞质、胞质、胞膜），EMA+/-，TIA1+/-，粒酶+/-，穿孔素+/-，CD4+/-，CD43+/-，CD3-/+，CD5-/+，CD7-/+，CD45-/+，LMP-1-， EBER-。

  5. TCR 基因克隆性重排。

  6. 染色体易位累及 ALK 基因位点（2p23），最常见 t(2；5)(p23；q35) /ALK-NPM（>80%），其次是变异型易位 t(1；2)(q25；p23)/TPM3-ALK（>10%），还有很多种累及其它伙伴基因的变异型易位。此外，还常有继发的染色体异常。

亚型：

  1. 普通型 ALCL ：最多见（60%）。肿瘤由多形大细胞包括标志性细胞构成，但也可是较单一的卵圆形核细胞混合多形型大细胞，通常呈粘附性生长，可见特征性窦内浸润。
  2. 淋巴组织细胞型 ALCL ：较少见（10%）。特征是大量组织细胞增生（小圆核，嗜酸胞质），甚至掩盖混于其中的肿瘤细胞。肿瘤细胞通常小于普通型的肿瘤细胞，常呈簇状分布于血管周围。可以通过免疫组化（CD30，ALK 等）帮助识别。
  3. 小细胞型 ALCL ：较少见（5-10%）。肿瘤由小至中等大小的细胞构成，核不规则或圆形，但总是能找到少量标志性细胞，通常围绕血管。小细胞免疫组化（CD30，ALK 等）常阴性，但大细胞和标志性细胞阳性，有助诊断。
  4. 何杰金样型 ALCL ：少见（3%）。形态类似 NSCHL，纤维化和模糊结节，HRS 样细胞及标志性细胞。CD30+ 和 ALK+ 有助诊断。
  5. 复合型 ALCL ：较少见（15%）。存在一种以上形态学特征。
  6. 肉瘤样型 ALCL: 最少见（1%）。肿瘤细胞呈梭形伴粘液水肿样背景。

免疫组织化学染色：

CD30+（胞膜和高尔基区），ALK+（核和胞质、胞质、胞膜），EMA+/-，TIA1+/-，粒酶+/-，穿孔素+/-，CD4+/-，CD43+/-，CD3-/+，CD5-/+，CD7-/+，CD45-/+，LMP-1-，EBER-。

分子标记：

染色体易位累及 ALK 基因位点（2p23），最常见 t(2；5)(p23；q35) /ALK-NPM（>80%）和 t(1；2)(q25；p23)/TPM3-ALK（>10%）

鉴别诊断：

  1. 转移瘤 ：转移瘤可呈现窦内寝润，有的表达 EMA（癌）或 CD30（胚胎性癌），易与 ALCL 混淆。但转移瘤同时表达别的有关抗体（如 CK），且不表达 ALK。

  2. 外周 T 细胞淋巴瘤** **，非特指（PTCL，NOS）：细胞通常不具间变性，也很少窦内浸润。  虽有的病例 CD30 阳性，但一般较弱或局灶阳性，ALK 阴性。

  3. 间变性大细胞淋巴瘤，ALK 阴性 （ALCL，ALK-）：形态学和免疫学与 ALCL，ALK ＋相似，但不表达 ALK。预后较差。

  4. 经典型霍奇金淋巴瘤 （CHL）：需与霍奇金样型 ALCL 相鉴别。CHL 中的 HRS 细胞 CD30 ＋、CD15+/-、PAX5+、CD20-/+、 EMA-、 ALK-。

  5. ALK+ 弥漫大 B 淋巴细胞瘤 （ALK+ DLBCL）：肿瘤细胞弥漫增生，形态相对均一，表现为浆母细胞样或免疫母细胞样。免疫表型：ALK+，CD138+，IgA+，CD30-。

  6. 原发性皮肤 ALCL ：常表现为单个皮肤结节或肿块伴溃疡。形态学和免疫学与系统性 ALCL 相似，但一般不表达 ALK（有极少数原发于皮肤的 ALK+ ALCL 的报道）。

  7. 炎性肌纤维母细胞瘤 （inflammatory myofibrolastic tumor）：可表达 ALK，但 CD30 阴性，T 细胞相关抗原阴性，无标志性细胞。

  8. ALK+ 系统性组织细胞增生症： 是一种发生于早期婴儿的罕见系统性组织细胞增生症，形态学为大组织细胞，与 ALCL 肿瘤细胞不同；免疫学上表达 CD68 和 ALK，但不表达 CD30。

预后：

典型和变异型 ALK 基因易位在预后上没差别，长期生存达 80%。总体预后较 ALK 阴性 ALCL 要好，但大于 40 岁患者年龄组中，两者预后没有差别。因此，ALK 阴性 ALCL 患者总体预后较差的原因也可能是其总体发

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