间变大细胞淋巴瘤，ALK 阴性
Anaplastic large cell lymphoma, ALK-negative
概述：
ALK 阴性 ALCL 是一类 CD30 阳性 T 细胞淋巴瘤，其形态学与 ALK 阳性 ALCL 不能区分，不表达 ALK 蛋白，2008WHO 列为临时疾病实体，但 2017 年版 WHO 已将其确立为正式疾病实体。ALK 阴性 ALCL 必需与原发性皮肤 ALCL、霍奇金淋巴瘤及其它具有间变特征或者表达 CD30 的 T 细胞或 B 细胞淋巴瘤亚型相鉴别。
诊断要点：
发病高峰年龄 40-65 岁，表现为进展期疾病，B 症状。主要累及外周淋巴结，也可侵犯结外部位（皮肤、骨、软组织），但较 ALK+ ALCL 少。
肿瘤细胞弥漫增生，常呈粘附性生长和窦内寝润。细胞大小多形，但主要类似普通型 ALK+ ALCL 的细胞形态，且间变性更明显，并存在多少不等的标志性细胞。但不存在小细胞型（或许小细胞为主型与 PTCL-NOS 难以鉴别，归类为后者了）等其它变异型。需注意的是，ALK- ALCL 伴 DUSP22-IRF4 易位的病例，细胞间变性变常不明显，较容易见胞核假包含体（“甜甜圈”细胞）。
免疫表型：与 ALK+ ALCL 相似，但不表达 ALK，T 细胞相关抗原表达率较高，EMA 表达率较低。CD30 均匀一致强阳性（胞膜和高尔基区），CD43+，TIA1+/-，粒酶+/-，穿孔素+/-，CD4+/-，CD3+/-，CD2+/-，EMA-/+（43%+），LMP-1-， EBER-。需注意的是，有 DUSP-IRF4 易位的病例上述 T 和细胞毒标记常阴性。部分病例表达核磷酸 STAT3。
TCR 基因克隆性重排。约 30%病例有 DUSP 重排或 DUSP-IRF4 易位，8%病例有 TP63 重排。部分病例有 STAT3 基因突变。
免疫组织化学染色：
与 ALK+ ALCL 相似，但不表达 ALK，T 细胞相关抗原表达率较高，EMA 表达率较低。CD30 均匀一致强阳性（胞膜和高尔基区），TIA1+/-，粒酶+/-，穿孔素+/-，CD4+/-，CD3+/-，CD2+/-，EMA-/+，LMP-1-， EBER-
鉴别诊断：
- 转移瘤 ：转移瘤可呈现窦内寝润，有的表达 EMA（癌）或 CD30（胚胎性癌），易与 ALCL 混淆。但转移瘤同时表达别的有关抗体（如 CK，OCT3/4）。
- 外周 T 细胞淋巴瘤，非特指 （PTCL，NOS）：细胞通常不具间变性，也很少窦内浸润。 虽有的病例 CD30 阳性，但一般较弱，强弱不均或局灶阳性。有的病例，鉴别二者很困难。
- 间变性大细胞淋巴瘤，ALK 阳性 （ALCL，ALK+）：形态学和免疫学与 ALCL，ALK-相似，但表达 ALK。预后较好，生物学上两者应属不同实体。
- 经典型霍奇金淋巴瘤 （CHL）：ALK- ALCL 需与 CHL（特别是合胞体变异型）相鉴别。CHL 中的 HRS 细胞 CD30 ＋、CD15+/-、PAX5+、CD20-/+、 EMA-。
- 原发性皮肤 ALCL ：常表现为单个皮肤结节或肿块伴溃疡。形态学和免疫学与系统性 ALCL 相似，需除外系统性 ALK- ALCL 累及皮肤，要结合临床加以鉴别。
预后：
预后总体比 ALK+ ALCL 差，但较 PTCL-NOS 好。有 TP63 重排预后不良。