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慢性淋巴细胞白血病/B 小淋巴细胞淋巴瘤

Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma，CLL/SLL

概述：

最常见成熟 B 细胞肿瘤。其细胞形态特征为小圆形核、核仁不清、胞质稀少。混有少量的幼淋巴细胞或副免疫母细胞，常在淋巴结或组织内常聚集形成淡染病灶，称为增殖中心。可累及外周血，骨髓，淋巴结和脾脏。肿瘤 B 细胞合表达 CD5 和 CD23。 要满足 CLL 的诊断，外周血中符合上述形态和免疫表型的单克隆 B 细胞必须达至少 5.0 X109／L。如肿瘤细胞主要分布在髓外组织（如淋巴结、脾脏），且血液中白血病细胞少于<5.0 X109／L，称为 SLL。如外周血中 CLL 样免疫表型的单克隆 B 细胞计数<5.0 X109／L 且无淋巴结肿大或其它髓外器官组织累及的证据，则应考虑为单克隆 B 淋巴细胞增多。

发病部位： 外周血 、骨髓 、淋巴结、 脾及肝脏

诊断要点：

  1. 最常见成熟 B 细胞肿瘤。主要见于 50 以上中老年人。表现为外周血淋巴细胞增多，淋巴结肿大，脾大，但大多患者无自觉症状。如骨髓广泛侵犯，可致贫血，粒细胞和血小板减少。少数病人可有溶血性贫血。

  2. 其细胞形态特征为小圆形核、核仁不清、胞质稀少。混有少量的幼淋巴细胞或副免疫母细胞，常在淋巴结或组织内常聚集形成淡染病灶，称为增殖中心。可累及外周血，骨髓，淋巴结和脾脏。

  3. 外周血淋巴细胞显著增高， 一般要求达 5.0 X109／L（除非有淋巴结肿大或其它髓外器官组织累及的证据）。细胞形态特征为小圆形核，染色质密且分布不均，无核仁，常伴很多涂抹细胞。可有少量幼淋巴细胞或较大细胞（含核仁和较多胞浆），但这类细胞一般少于 15%。如这类细胞高于 15%，但幼淋巴细胞少于 55%，应诊断为不典型 CLL。

  4. 淋巴结正常结构不复存在， 肿瘤细胞弥漫增生，但偶尔也见到淋巴滤泡尚残存的病例。常有淡染小结节 （增殖中心），在光线较暗的低倍镜下更为明显。结节系由较大的幼淋巴细胞（小到中等含核仁）或副免疫母细胞（较大含中央噬酸核仁）与小淋巴细胞混合组成。有时增殖中心很多，甚至发生融合伴高增值率（这类病例常有-17p13. +12，较具侵袭性）。其余区域均为弥漫小淋巴细胞，核圆色深，无明显核仁。少数病例可呈现不规则核轮廓，或浆细胞样胞质。

  5. 骨髓受侵犯时肿瘤细胞常形成多个结节，伴间质或弥漫浸润，但一般不会形成紧贴骨小梁旁侵润灶，增殖中心少见。

  6. 肿瘤细胞具备 SLL/CLL 的免疫表型：CD20 弱阳性，并合表达 CD5 和 CD23，表面轻链弱表达。

  7. 流式细胞免疫分型特点 CD20 弱表达并共表达 CD5 和 CD23， 表达 CD19，一般不表达 FMC7， 不表达 CD10， 表面轻链限制性弱表达。如表达 CD38 或 ZAP70， 则预后较差。

8.13q14 缺失，最常见（50%），IgHV 有或无突变，患者存活期较长；12 三体综合症， 20%患者，组织细胞形态常不典型；11q23 异常，约 20%患者，常有淋巴结肿大，病情进展较快；17p13 缺失，较少见，常伴有 TP53 突变，预后较差。

  1. IgHV 有突变和 IgHV 未突变，后者预后差。TP53 突变，预后差。

变异型：

  1. 不典型慢性淋巴细胞白血病 ：形态学或免疫表型不典型。肿瘤细胞核不规则或含核仁，其中幼淋巴细胞或不典型较大细胞>15%但<55%, CD20 或轻链表达较强。  一般病情进展较快，预后较差。
  2. 慢性淋巴细胞白血病伴浆细胞分化 ：形态上部分瘤细胞呈浆细胞分化，伴有血浆或尿中单克隆免疫球蛋白，与淋巴浆细胞淋巴瘤相似，但典型的免疫表型和增殖中心的存在有助鉴别。
  3. 小淋巴细胞淋巴瘤伴增殖中心融合： 或副免疫母细胞型小淋巴细胞淋巴瘤，很多增殖中心广泛融合，预后不良（介于典型 CLL 和 Richter 综合症之间）。形态学上需注意与其它侵袭性 B 细胞淋巴瘤相鉴别。

鉴别诊断：

  1. 套细胞淋巴瘤 ：肿瘤细胞小到中等，大小均匀一致，核不规则，无增殖中心；CD20 中等强度表达，共表达 CD5，轻链中等强度表达， FMC7+； Cyclin D1 + 并有 t(11;14)， SOX11+；极少数病例不表达 cyclin D1 并无 t(11;14)，但仍可 SOX11+。
  2. 滤泡性淋巴瘤 ：滤泡显著增生，甚至“背靠背”排列，大小相对均一，细胞分布和大小也相对单一，缺乏或少见“星空”现象或“极性”；CD20+， CD10+， Bcl-6+， Bcl-2+， CD5-； 外周血累及时可见大量中等大小淋巴细胞，常有核裂，根据流式免疫表型可鉴别：CD20+， CD10+， FMC7+， CD5-，轻链中等强度表达。
  3. 边缘区淋巴瘤 ：可累及骨髓和外周血导致外周血淋巴细胞增高；细胞胞浆相对较多或有浆细胞样改变；流式免疫表型：CD20 和轻链表达均中等或较强，CD5 和 CD23 多为阴性或弱表达。
  4. 淋巴浆细胞淋巴瘤 ：几乎总累及骨髓，也可累及外周血或淋巴结。肿瘤细胞小，形态相对一致，有不等量浆细胞。血清电泳有单克隆 IgM 峰。CD20 和轻链表达中等或较强，CD5 和 CD23 多为阴性。多数病例有 MYD88 突变。
  5. B 幼淋巴细胞白血病 ：外周血淋巴细胞显著增高，通常〉100 X109／L；细胞中等或偏大，圆核含一显著中央核仁，胞浆较丰富；免疫表型：CD20+，轻链表达强度中等，FMC7+ ，CD5 大多阴性， CD23 一般阴性
  6. 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 ：SLL 伴很多增殖中心融合时易误诊为弥漫大 B 细胞淋巴瘤。细胞形态，分布特点，残存典型 SLL 区，免疫表型及病史均有助鉴别。
  7. 单克隆 B 淋巴 细胞增多（ monoclonal B-cell lymphocytosis, MBL） ：外周血淋巴细胞增高，但<5.0 X 109／L ，无明显淋巴瘤肿大(<1.5cm）、无髓外器官组织累及或存在其它 B 细胞淋巴增生性疾病的证据。根据免疫表型，MBL 分为三类：CLL 型（表型与 CLL 相同），不典型 CLL 型（CD20 强表达并共表达 CD5，CD23 可能不表达，表面轻链限制性中等或强表达）和非 CLL 型（表达 CD20 但不共表达 CD5，表面轻链限制性中等或强表达）。CLL 型 MBL 又分为高计数和低计数两种：低计数定义为<0.5X109／L，这类病例极少进展为 CLL，不需随访；高计数病例（>0.5X109／L）则为 CLL 前期疾病，需随访（几乎所有 CLL 都是从 MBL 而来，虽然不是所有 MBL 都会进展为 CLL）。不典型 CLL 型 MBL，要除外其它淋巴瘤，特别是套细胞淋巴瘤。非 CLL 型 MBL，需进一步检查，有的与脾脏边缘细胞淋巴瘤相关。

预后：

存活时间变异很大，中间值为 7-8 年。一般 5 年存活者不到 80%， 10 年存活者不到 30%。少数患者（2-8%）转化弥漫大 B 淋巴细胞瘤，多数与 CLL 克隆

治疗：

目前不能治愈，综合药物治疗缓解率可达 70%.

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